Genterapi är ett vitt begrepp som omfattar ett flertal olika sätt att med nukleinsyror, DNA alternativt RNA påverka en sjukdom.
Mycket grovt kan man dela in genterapi i fyra olika områden;
Nyhetsbrev: Håll dig uppdaterad om Parkinsons
1) Reparation/ersättning av muterad gen
Detta är t.ex fallet vid blödarsjukdom (hemofili) som oftast beror på att ett anlag, en gen, blivit skadad. Kan man ersätta en skadad (muterad) gen med en komplett gen, så ger det cellen som tidigare producerat ett felaktigt protein eller inget alls, kapacitet att producera ett korrekt proteinet. På så sätt har man botat sjukdomen. I Parkinsons sjukdom har man identifierat ett stort antal olika gener som är involverade. Vilket är det avgörande? Dessutom, i många fall, hittar man ingen genförändring alls. Det är därför osannolikt att metoden att ersätta en specifik gen kommer kunna leda till bot i Parkinsons sjukdom.
2) Tillförning av gener till befintliga celler
Ett annat sätt att använda genterapi är att tillföra gener till befintliga celler för att dessa skall producera en önskad substans. I Parkinson fallet skulle man adressera generna till specifika celler i hjärnan som ger dessa bättre möjligheter att producera dopamin. Alternativt kan man också tillföra genetiskt material till andra celler som styr de dopaminproducerande cellerna. Sådana försök har gjorts på människa och har bl. a. rapporterats om i läkartidningen. Frågor kring denna terapi är hur långvarig effekten är och om den går att styra så man inte får en överdosering. En annan komplicerande omständighet är att sjukdomen inte enbart påverkar motorik och denna typ av genterapi adresserar inte de icke-motoriska symtomen.
3) Neurotropa tillväxtsfaktorer
Ett ytterligare sätt använda genterapi är att tillföra gener som producerar så kallade neurotropa faktorer till hjärnan. Detta är ämnen, ”hormoner” som stimulerar tillväxt och överlevnad av hjärnceller. Exempel på sådana substanser är brain-derived neurotrophic factor (BDNF) och glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF). Försök med sådan genterapi har gjorts men de är fortfarande i mycket tidigt stadium. Det är av stor vikt att dessa ämnen levereras till rätt lokalisation i hjärnan. Eftersom ämnena inte är specifika för de celler som är påverkade vid Parkinsons sjukdom, är risken stor för oönskade effekter om de neurotropa faktorerna kommer till fel ställe. Eftersom målet är att påverka sjukdomsförloppet måste man dessutom räkna med att det tar mycket lång tid innan man kan utvärdera metoden.
Här nedan är ett intressant videoklipp som berör just GDNF, där i Storbritannien det har gjorts ett par märkvärdiga studier.
4) RNA interferens
En helt ny teknik som visat goda resultat i andra sjukdomar är RNA interferens (RNAi, RNA interference) metoden. RNAi kan släcka uttrycket av ett protein, dvs minska hur mycket som produceras. Har man identifierat ett protein som är skadligt för kroppen men som yttrycks av normala celler, så ger RNAi metoden möjligheter att minska uttrycket av det skadliga proteinet. RNAi lagras inte in i cellens kärna utan försvinner efter ett par veckor. Behandlingen ges därför regelbundet – c:a en gång i månaden.
Nyligen har mycket goda resultat erhållits vid den ärftliga sjukdomen ”Skellefteåsjukan” (= Transthyretin Amyloidosis) med RNA interferens behandling (N Engl J Med 2018; 379:82-85) som visar att denna behandlingsform är praktiskt genomförbar. Ett protein man skulle kunna angripa vid Parkinsons sjukdom är alfa-synuclein som associerats till utveckling och progress av sjukdomen. Kan man minska, mängden alfa-synuclein så borde man kunna hejda sjukdomsutvecklingen. RNAi riktat mot alfa synuclein har visats effektivt kunna minska mängden alfa-synuclein i relevanta celler olika experiment men metoden visade också biverkningar i form av inflammation och påverkan på nervcellerna. Dessa metoder kräver således vidareutveckling. Med tanke på de goda resultaten vid tex. ”Skellefteåsjukan” är det inte osannolikt att man i en framtid kommer hitta en möjlig behandling med ett RNAi även vid Parkinsons sjukdom.
Sammanfattningsvis
Som med många nya terapeutiska utvecklingar uppkommer det vid genomförandet av nya behandlingar oförutsedda problem. Förhoppningsvis löses dessa genom förbättringar och modifieringar av den ursprungliga ansträngningen och leder till förbättrad terapi i en framtid.
Jack Spira har arbetat inom läkemedelsindustrin i över 25 år, i ledande positioner i flera globala och svenska läkemedelsföretag. Dr Spira har även erfarenhet av att arbeta som konsult för många både svenska och internationella nystartade företag. Han är läkare och docent vid Karolinska Institutet i Stockholm.
